骨转移是恶性肿瘤主要转移部位之一。骨痛、骨相关事件（SREs）是骨转移常见的并发症。SREs主要包括病理性骨折（尤其是椎体压缩或变形）、脊髓压迫、骨放疗（因骨痛或防治病理性骨折或脊髓压迫）、骨转移病灶进展及高钙血症。治疗恶性肿瘤骨转移的药物主要包括双膦酸盐类药物和地舒单抗，统称为骨改良药物。骨改良药物可抑制破骨细胞介导的骨吸收作用，减少骨丢失，提高骨密度，进而减少骨转移引起的SREs的发生。

双膦酸盐类药物作为治疗骨转移的基础药物，目前已发展至第三代。第一代是简单的P-C-P结构，代表药物是氯屈膦酸钠；第二代双膦酸盐侧链含有氨基，代表药物主要为帕米膦酸二钠和阿仑膦酸；第三代在氮原子上再引入一个饱和烃链或含氮咪唑环，代表药物主要为伊班膦酸钠和唑来膦酸。

随着抗肿瘤全身治疗方案的完善，晚期肿瘤患者的生存时间得以延长，长期使用骨改良药物造成的不良反应有上升趋势。

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药物性颌骨坏死

药物性颌骨坏死是骨改良药物较严重的并发症，发生率为1-9%。地舒单抗或唑来膦酸治疗乳腺癌骨转移和前列腺癌骨转移的Ⅲ期临床研究显示：667例乳腺癌患者（地舒单抗治疗325例、唑来膦酸治疗342例）和281例前列腺癌患者（地舒单抗治疗153例、唑来膦酸治疗128例）中，地舒单抗总体颌骨坏死发生率为1.9%、唑来膦酸为1.2%。一项双膦酸盐用于乳腺癌辅助治疗Ⅲ期临床研究中，接受伊班膦酸钠治疗的患者药物性颌骨坏死的发生率为0.77%。显著低于地舒单抗和唑来膦酸。地舒单抗随着用药时间的延长，药物性颌骨坏死率会相应增加，接受治疗第1年颌骨坏死发生率为1.1%、第2年为3.7%，随后每年为4.6%。

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低钙血症

一项关于实体瘤骨转移的Meta分析（纳入了３项国际Ⅲ期临床试验）显示，2841例接受地舒单抗治疗，大于２级低钙血症的发生率为12.4%。关于双膦酸盐治疗乳腺癌患者的不良反应Meta分析显示，接受伊班膦酸治疗的患者，低钙血症的发生率为2%。地舒单抗引起低钙血症的发生率相对较高，且可能导致较严重的低钙血症，甚至危及生命，因此，在地舒单抗治疗期间应密切监测血钙水平，尤其是初始治疗期，同时应给予补充钙、镁和维生素D。

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急性期反应（流感样症状）

Ⅲ期临床试验显示，骨改良药物流感样症状的发生率约为19.8%。地舒单抗发热的发生率为5.2%，疲乏症状的发生率为6%，关节疼痛发生率为12.6%，肌肉疼痛发生率为5.6%。伊班膦酸钠流感发生率4.7%，疲乏症状发生率2.8%，关节疼痛发生率9.6%，肌痛发生率2.8%。双膦酸盐引起的流感样症状在初始用药的第24-48小时达到高峰，3天逐渐缓解。

骨改良药物临床应用多年，尤其双膦酸盐类药物作为治疗骨代谢疾病的基础用药，其疗效及安全性得到临床认可，相关不良反应可防可控，规范用药可使相关不良反应对患者的影响降到最小化，以获得更好的疗效，提高患者生活质量。

参考文献：

1.《骨改良药物安全性管理专家共识》中华肿瘤杂志2021年6月第43卷第6期.

2.说明书